Crisaborole Chemische Eigenschaften |
Siedepunkt | 425,9±55,0 C (vorhergesagt) |
Dichte | 1,33±0,1 g/cm3 (vorhergesagt) |
Lagertemperatur | Zimmertemperatur |
Formular | Pulver |
pka | 7,00±0,20 (Vorhergesagt) |
Farbe | Weiß bis beige |
Sicherheitsinformationen |
MSDS-Informationen |
Crisaborole Verwendung Und Synthese |
Beschreibung | Crisaborole ist ein Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Hemmer, der von der USFDA zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Patienten ab zwei Jahren zugelassen wurde. Das Medikament, das von Anacor Pharmaceuticals entwickelt und später von Pfizer erworben und vermarktet wurde, wird als 2%ige Salbe geliefert, die topisch aufgetragen wird. Die einzigartige Anwendung von Bor in der chemischen Struktur des Medikaments ist so konzipiert, dass selektive Beteiligung von PDE4 (ein Enzym bei der Umwandlung von Camp in AMP beteiligt, die Signale für nachgeschaltete entzündliche Ereignisse), effektive Penetration des Medikaments durch die menschliche Haut, Und schnelle Clearance, um die systemische Zirkulation zu begrenzen. |
Chemische Synthese | Mehrere Angaben, die synthetische Ansätze für ätherische Bor-haltige entzündungshemmende Verbindungen beschreiben, wurden von Anacor veröffentlicht. Das handelsübliche Brombenzaldehyd 134 wurde als entsprechendes Azetal bei Unterwerfung unter warmes Ethylenglykol in Gegenwart von katalytischer p-toluensulfonsäure geschützt. Es folgte eine nucleophile aromatische Substitution mit 4-Fluorbenzonitril und anschließender Azetal-Deprotektion zur Bereitstellung von Diarylether 136. Obwohl aus diesem intermediären Diarylether 136 mehrere Ansätze zur Crisaborole berichtet wurden, umfasst der veröffentlichte Literaturansatz folgende Reihenfolge: Reduktion des Aldehyds mit natriumbohydrid, gefolgt von THP-Schutz zur Bereitstellung von Bromob-Enzen 137, das dann einem Lithium-Halogen-Austausch unterzogen wurde, bevor es mit Triisop-ropylborat abschreckte und zur Versauerung an Crisaborol (XIII) kam. Alternativ beschreiben Patente von Anacor einen allgemeinen Ansatz, der eine Miyaura-Kopplung von 136 verwendet, die die Installation des entsprechenden Pincacol-Borans ermöglicht, das dann Reduktionsbedingungen mit Natriumboroh-Ydrid, gefolgt von Borsäure-Waschungen, wässriger Aufreinigung und Lyophilisierung zur Ausstattung von XIII. Ausgesetzt werden könnte |